Tiền thân ban đầu củatrường THPT Cầu Kè là trường Trung học công lập Cầu Kè hình thành năm 1969. Saungày 30 tháng 4 năm 1975,  miền Nam hoàn toàngiải phóng, đất nước thống nhất, chính quyền Cách mạng đã tiếp quản và thành lậptrường cấp 2, 3 Cầu Kè. Lúc bấy giờ trường được đạt tại cạnh bên ngõ vào sân vậnđộng Cầu Kè, gồm 1 dãy phòng học cập đường dẫn vào sân vận động. Học sinh trườngtừ lớp 6 đến lớp chưa quá 500 học sinh.

Năm học 1976 – 1977,trường cấp 2, 3 Cầu Kè chia tách, trường cấp 3 Cầu Kè được thành lập, dời về cơsở mới nằm ngay ngã 3 ấp Châu Thành B (nay thuộc khóm 6, TT Cầu Kè – Ngân hàngnông nghiệp và phát triển nông thôn Cầu Kè bây giờ). Buổi đầu hình  thành trường chỉ vỏn vẹn 5 lớp với số lượng họcsinh khoảng 200, tập hợp con em nhân dân 2 huyện Cầu Kè, Tiểu Cần ( Huyện CầuKè lúc bấy giờ gồm Cầu Kè, Tiểu Cần sáp phập), đội ngũ thầy cô giáo chưa quá 20thầy cô. Khi mới thành lập thầy Hiệu trưởng là Nguyễn Minh Huân, người con quêhương Thái Bình thuộc đồng bằng sông Hồng, giáo viên A chi viện sau khi thốngnhất đất nước. Trải dài theo thời gian, trường THPT Cầu Kè cũng đã có nhiềuthay đổi về địa điểm, qui mô:

Năm 1986, số lượng họcsinh ngày càng tăng, khuôn viên trường quá chập hẹp, không đủ sức chứa nên đãđược Huyện Ủy, Ủy ban nhân dân huyện Cầu Kè di dời về ngã 3 Xoài U ( Nay là trườngTHCS TT Cầu Kè). Số lượng học sinh tăng nhanh lên gấp hơn 3 lần, đội ngũ giáoviên không đủ đảm đương việc giảng dạy, UBND huyện phải phối hợp với sở Giáo dụcCửu Long ( tỉnh lúc bấy giờ là tỉnh Cửu Long, gồm Trà Vinh và Vĩnh Long) kêu gọigiáo viên mới ra trường từ TP Hồ Chí Minh đến chi viện.

Năm 1990, trường lại lầnnữa di dời với quy hoạch trường tại trung tâm Thị trấn, trường được xây dựng tạikhu vực sân Vận động huyện Cầu Kè.

Năm 2000, trường tiếp tụcdi dời theo quy hoạch và được xây dựng tại khóm 6, thị trấn Cầu Kè ngày nay. Tạiđây, có những năm 2001, 2002, 2003 số lượng lớp tăng lên nhanh chóng và tạo sựquá tải. Đỉnh điểm 2003 trường gần 60 lớp và trên 2.000 học sinh, đội ngũ thầycô lên đến 130 người.

Qua hơn 40 năm hìnhthành và phát triển, trường đã trải qua 7 đời Hiệu trưởng, đã đào tạo nhiều thếhệ thành đạt, nay là những người kế thừa, những kỹ sư, bác sĩ, những nhà doanhnghiệp, cán bộ đang đổ công sức ra xây dựng quê hương. Ngày nay ( Năm học 2016 –2017) đội ngũ thầy cô trường giãm còn 69 người, 26 lớp với trên 800 học sinh,nhờ thành lập mới 2 trường THPT Phong Phú và Tam Ngãi, chất lượng nhà trường nhiềunăm liền phát triển khá ổn định, hằng năm học sinh đỗ Tốt nghiệp cao trên 98%,số học bước vào đại học trên 30%.

Tâm huyết của đội ngũthầy cô giáo hiện nay, quyết tâm đổi mới, sáng tạo trong dạy và học, phát huytruyền thống các thế hệ thầy cô trước đây của nhà trường đồng tâm đưa trườngTHPT Cầu Kè trở thành trường tiên tiến của tỉnh, chất lượng ngày càng cao đáp ứngđược sự mong mõi của chính quyền địa phương và nhân dân trong huyện Cầu Kè.